با پیشرفت‌های شگفت‌انگیز در زیست‌شناسی مولکولی، درمان‌های سلولی و ژنی نشان‌دهنده دسته جدیدی از داروهای موجود برای درمان بی‌شمار شرایط پزشکی است. با این حال، موفقیت CGT می تواند به دلایل مختلف کاهش یابد – برای مثال، اگر یک نامزد در توسعه معلوم شود که ناکارآمد یا ناامن است. هزینه های توسعه و تولید نیز نقش مهمی دارند: آزمایشگاه ها باید تلاش و منابع مالی زیادی را برای تولید CGT سرمایه گذاری کنند که باعث افزایش قیمت محصول نهایی می شود. در تلاش برای کاهش این هزینه ها، پردازش زیستی بر اساس فناوری های یکبار مصرف به عنوان یک رویکرد تولیدی با مزایای متعدد ظاهر می شود.

سلول درمانی و ژن درمانی تغییر پزشکی

درمان های پیشرفته شامل چندین تکنیک بسیار تخصصی است. مرکز پزشکی قطعی و درمانی استنفورد پنج رویکرد اصلی موجود در CGT را فهرست می کند:

• مهندسی و پیوند سلول های بنیادی خون
• فن آوری های ویرایش ژن
• مهندسی سیستم ایمنی بدن
• تکنیک های بازسازی بافت
• انتقال ژن in vivo¹

مطابق با پیش نیازهای فردی و شرایط خاص پزشکی بیمار، درمان های امیدوارکننده را می توان فردی، توسعه و اجرا کرد. CGT ها را می توان در برابر چندین بیماری خودایمنی، کمبودهای ایمنی، اختلالات لخته شدن خون و سرطان ها انتخاب کرد.²

تا به امروز، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) بیش از 31 محصول مورد تایید را برای سلول درمانی و ژن درمانی فهرست کرده است.³ یکی از شناخته‌شده‌ترین گروه‌های CGT، درمان‌های سلولی CAR-T است که بسیاری از آنها در سال‌های اخیر تأییدیه FDA را دریافت کرده‌اند.⁴

سلول درمانی CAR-T از مکانیسم سلول های T طبیعی استفاده می کند، نوعی گلبول سفید که بخشی جدایی ناپذیر از سیستم ایمنی بدن انسان است. برخی از آنها از یک بیمار استخراج شده و اصلاح می شوند تا به اصطلاح گیرنده های آنتی ژن کایمریک را روی سطح خود نشان دهند. این CAR ها قادر به تشخیص سلول های سرطانی هستند و به سلول های T اصلاح شده اجازه می دهند به این سلول های هدف متصل شوند و سیستم ایمنی بدن بیمار را وادار به حمله به آنها کنند.⁵

با توجه به ATMP های موجود و همچنین نامزدهای بی شماری در آزمایشات بالینی یا توسعه، آزمایشگاه ها باید با چالش های فزاینده ای روبرو شوند، زیرا بسیاری از این درمان ها باید برای بیماران فردی سفارشی شوند.

“به هر قیمتی”؟ نه دقیقا

اولین اولویت در هر درمانی ایمنی و اثربخشی آن است: استانداردهای نظارتی دقیق باید رعایت شود تا اطمینان حاصل شود که محصول برای استفاده بالینی تایید شده است. این بدان معنا نیست که یک درمان باید 100٪ بدون خطر عوارض جانبی موفقیت آمیز باشد، اما خطرات و مزایای بالقوه باید در نسبت قابل قبولی باشد. علاوه بر این، استانداردهای کلی تولید همانطور که توسط چارچوب های نظارتی مانند cGMP (عمل تولید خوب فعلی).

با این حال، پیشرفت‌های پزشکی وجود دارد که فاقد کیفیت یا ایمنی نیستند، بلکه مقرون به صرفه هستند. سلول درمانی و ژن درمانی به دلیل عواملی مانند توسعه، آزمایش و تایید، ساخت و تحویل هزینه های قابل توجهی دارد.

هزینه های این تولیدکنندگان دلیل هزینه بالای ATMP برای بیماران است: برای مثال Hemgenix با برچسب قیمت تقریباً 3.5 میلیون دلار عرضه می شود. این دارو برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به هموفیلی B، یک بیماری نادر که از هر 5000 نفر یک نفر را مبتلا می کند، استفاده می شود. درمان‌های متداول‌تر CAR T-cell ممکن است مقرون به صرفه‌تر باشند، اما با هزینه‌های بیش از 450000 دلار برای یک محصول جدید تأیید شده، برای خانواده‌های معمولی مقرون به صرفه نیستند.^{6، 7}

این هزینه‌های هنگفت می‌تواند دسترسی به مداخلات پزشکی نوآورانه را محدود کند و آزمایشگاه‌ها و شرکت‌های داروسازی را مجبور کند که فرآیندهای تولید را کارآمدتر کنند.

عواملی که مقرون به صرفه بودن تولید CGT را تعیین می کنند

علاوه بر هزینه های مرتبط با تحقیقات پایه، آزمایشات بالینی و بازاریابی، تولید CGT گران است. آزمایشگاه‌ها اغلب مجبورند روش‌های تحلیلی گسترده‌ای را انجام دهند، که از این طریق می‌توانند شروع به طراحی محصولات بیوتراپی برای اندازه‌گیری کنند، اغلب برای هر بیمار جداگانه. اقتصاد این فرآیندهای تولید تحت تأثیر مسائلی مانند کارایی، انعطاف پذیری و مقیاس پذیری است.

بهره وری تولید

کارایی کلی تولید CGT نیازمند فرآیندهای دقیق و قابل اعتماد برای جلوگیری از از دست دادن محصول است. برای مثال، آلودگی، کل دسته‌ها را غیرقابل استفاده می‌کند و نه تنها منجر به افزایش هزینه‌ها می‌شود، بلکه باعث تأخیر حیاتی برای بیمارانی می‌شود که به درمان نیاز دارند.

پرسنل عامل دیگری است که تأثیر قابل توجهی بر کارایی فرآیندهای بیودارویی دارد: یافتن پرسنل واجد شرایط اغلب دشوار است و با گره زدن آنها به کارهای تکراری، به جای اینکه به آنها اجازه داده شود بر روی کاری که طی چندین سال آموزش دیده اند تمرکز کنند، منابع هستند. کاملا توزیع نشده است سیستم های خودکار به کاهش نیاز به نیروی بیش از حد در کارهای یکنواخت کمک می کند و در عوض به تخصیص بهتر کارکنان کمک می کند.

همچنین، کار دستی می تواند باعث از بین رفتن محصول به دلیل خطای انسانی شود. بنابراین، رویه‌های بسته به پایان و فرآیندهای دارویی خودکار نه تنها در تولید انبوه دارو، بلکه در مقیاس آزمایشگاهی نیز در حال استفاده هستند.

شیوه های تولید انعطاف پذیر

در تولید ATMP، انعطاف‌پذیری حیاتی است: بر خلاف تولید داروهای انبوه، که در آن سازگاری‌های کوچکی در طول چرخه تولید مورد نیاز است، درمان‌های سلولی و ژنی باید دائماً سازگار شوند – نه تنها به این دلیل سلول درمانی اتولوگ نیاز به فردی سازی برای هر بیمار دارد، اما همچنین به این دلیل که کار آزمایشگاهی در تحقیق و توسعه معمولاً به معنای آزمون و خطای زیادی است. شیوه های تولید باید در اینجا دنبال شود.

بنابراین، آزمایشگاه‌ها به طور فزاینده‌ای بر راه‌حل‌های انعطاف‌پذیر و مدولار مبتنی بر فناوری‌های یکبار مصرف برای کاربردهای دارویی تکیه می‌کنند که به تغییرات مکرر در چرخه‌های تولید خدمت می‌کنند. برای مثال، سیستم‌های مبتنی بر فناوری‌های یک‌بار مصرف برای پر کردن و انجماد خودکار مواد دارویی، نیاز به تمیز کردن و استریل‌سازی گسترده را کاهش می‌دهند، زیرا بیشتر مسیر سیال از مواد استریل یکبار مصرف تشکیل شده است. آنها در پایان چرخه تولید با مجموعه‌های یکبار مصرف جدید جایگزین می‌شوند و در نتیجه باعث صرفه‌جویی در آب، انرژی و هزینه‌های مرتبط با روش‌های تمیز کردن کار فشرده می‌شوند.

خطوط تولید مقیاس پذیر

مقیاس پذیری یکی دیگر از چالش های اصلی در ساخت سلول درمانی و ژن درمانی است. آزمایشگاه‌ها باید سازگار باشند، زیرا حجم ماده دارویی در هر دسته می‌تواند متفاوت باشد – به‌ویژه زمانی که از توسعه به تجاری‌سازی می‌رویم. اگرچه معمولاً در منطقه کم حجم باقی می‌ماند، انعطاف‌پذیری در مقدار دقیق کالاهای پردازش شده ضروری است – هنگام افزایش مقیاس، اما همچنین در هنگام افزایش مقیاس در جایی که تعداد بیشتری از واحدهای کوچک باید تولید شوند.

محلول های فرآوری باید برای پر کردن، انجماد و ذوب مکرر حجم های مختلف محصولات بیولوژیکی بسته بندی شده در ظروف پردازش زیستی، که باید به همان اندازه سازگار باشند، آماده شوند. باز هم، راه حل های بسته بندی یکبار مصرف می توانند به نقاط قوت خود عمل کنند زیرا قابل تنظیم هستند و در اندازه های مختلف وجود دارند. علاوه بر این، بسته بندی فروشنده-اگنوستیک سازگاری، استانداردسازی و یکپارچگی زنجیره تامین را افزایش می دهد. و با انتخاب یک راه حل مدولار انتها به انتها، آزمایشگاه ها می توانند اشکال مختلف ظروف زیستی یکبار مصرف، بسته بندی های محافظ و راه حل های پردازش بیشتر را تامین کنند.

1 https://med.stanford.edu/cdcm/CGT.html

2 https://med.stanford.edu/cdcm/CGT.html

3 https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologis/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products

4 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

5 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells